Poradnictwo genetyczne

Choroby dziedziczne i skłonności do nich zakodowane są w ludzkich genach. Prawdopodobieństwo ich wystąpienia próbuje się szacować np. na podstawie wywiadu rodzinnego dotyczącego chorób występujących u krewnych. Bardziej ścisłych danych dostarcza diagnostyka prenatalna.

Ryz5hM6F4BQ4b

Wykres słupkowy, przypominający probówki wypełnione cieczą, przedstawia procentowy udział problemów analizowanych w poradniach genetycznych: diagnostyka prenatalna 35%, nowotwory dziedziczne 29%, wady rozwojowe 12%, inne 24%

1. Choroby dziedziczne

Choroby dziedziczne są przekazywane przez gamety. Powstają w wyniku mutacji, powodujących nieprawidłowości w budowie lub funkcjonowaniu organizmu. Schorzenia te mogą być wywołane różnymi rodzajami uszkodzeń materiału genetycznego, wśród których wyróżniamy mutacje genowe i chromosomowe.

Mutacje genowe dotyczą zmian w sekwencji nukleotydowej łańcucha DNA. Wyróżnia się trzy podstawowe rodzaje mutacji genowych:

• substytucje, czyli mutacje polegające na zamianie jednego nukleotydu na inny; jeśli zamianie ulega puryna (adenina lub guanina) na purynę (adeninę lub guaninę), mówimy o tranzycji, natomiast jeśli zamianie ulega puryna (adenina lub guanina) na pirymidynę (cytozynę lub tyminę) lub pirymidyna (cytozyna lub tymina) na purynę (adeninę lub guaninę), mówimy o transwersji;

• delecje polegające na utracie jednego lub kilku nukleotydów; przykładami chorób wywołanych delecjami są zespół Di George’a czy zespół Angelmana;

• insercje polegające na dodaniu jednego lub kilku nukleotydów.

Mutacje jednogenowe dziedziczy się zgodnie z prawami Mendla. Wyróżniamy wśród nich takie, do których wystąpienia wystarczy jeden allel (dominujący), np. w pląsawicy Huntingtona. W przypadku mukowiscydozy heterozygoty są zdrowe i mogą przekazywać zmutowany gen potomstwu, a chorują homozygoty recesywne. Mutacje występujące na chromosomie X ujawniają się zawsze u potomków męskich, natomiast dziewczęta chorują tylko wtedy, gdy oba chromosomy X zawierają wadliwy gen.

Choroby wielogenowe, jak schizofrenia, są wynikiem współdziałania wielu nieprawidłowych genów oraz środowiska, i nie dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla.

Mutacje chromosomowe polegają na zmianach w liczbie lub strukturze chromosomów.

Do mutacji chromosomowych strukturalnych zalicza się:

• delecję, czyli mutację polegającą na utracie fragmentu chromosomu;

• duplikację, czyli mutację polegającą na podwojeniu fragmentu chromosomu;

• inwersję, czyli mutację polegającą na odwróceniu fragmentu chromosomu o 180°;

• translokację, czyli mutację polegającą na przemieszczeniu fragmentu chromosomu na inny chromosom niehomologiczny.

Do mutacji chromosomowych liczbowych zalicza się:

• aneuploidie, czyli mutacje, które polegają na zmianie liczby chromosomów w obrębie jednej pary; mutacje polegające na braku jednego chromosomu z danej pary to monosomie, zaś mutacje polegające na obecności jednego dodatkowego chromosomu w danej parze to trisomie;

• euploidie, czyli mutacje, które polegają na zmianie liczby zestawów chromosomów; jeśli w organizmie występuje pojedynczy zestaw chromosomów, mówimy o monoploidii, a jeśli potrojony, mówimy o triploidii.

Skutki mutacji chromosomowych dotykają równocześnie wielu narządów i procesów. Choroby przez nie wywołane określane są jako zespoły schorzeń i zwykle nazywane od nazwisk badaczy, którzy je po raz pierwszy opisali. Należą do nich np. zespół Downa, zespół Pataua, zespół Edwardsa, zespół Turnera, zespół Klinefeltera.

Mutacje dynamiczne polegają na powielaniu się z pokolenia na pokolenie fragmentu jednego genu (od kilkudziesięciu do kilkuset razy), co prowadzi do powstania np. toksycznego białka; w zależności od tego, jak długi jest odcinek genu zawierający powtarzające się nukleotydy, wady wrodzone występują w różnym nasileniu; tak jest w przypadku pląsawicy Huntingtona czy zespołu łamliwego chromosomu X.

W wypadku uszkodzenia DNA mitochondrialnego objawy choroby dotyczą tkanek, które zużywają dużo energii (mięśni szkieletowych, serca, mózgu). Te wady genetyczne są przyczyną różnych chorób mięśni – miopatii i uszkodzenia nerwów. Przekazywane są potomstwu przez matkę wraz z cytoplazmą komórki jajowej.

Zespół Pataua to jeden z przykładów ciężkiej genetycznej choroby dziedzicznej, występującej raz na ok. 10 tysięcy urodzeń. Jego przyczyną jest trisomiatrisomiatrisomia 13 chromosomu, która powstaje w wyniku opóźnionego rozchodzenia się chromosomów podczas podziału mejotycznego prowadzącego do wytworzenia gamety. Wada ta wiąże się z dużym ryzykiem poronienia lub urodzenia martwego dziecka. Czasami jednak zdarza się, że dziecko przeżyje. Najczęściej spotykanymi objawami u dzieci chorych na zespół Pataua są:

• wady narządu wzroku, nerek, serca;

• przepukliny;

• rozszczep wargi, nieprawidłowo wykształcony nos i małżowiny uszne;

• napady drgawek;

• upośledzenie umysłowe i opóźnienie rozwoju.

Ponieważ większość chorych na zespół Pataua umiera w wieku dziecięcym (niezmiernie rzadko mamy do czynienia z sytuacją, gdy chory dożywa późnego dzieciństwa), następuje przerwanie dziedziczenia. Chory nie przekazuje potomstwu nieprawidłowych genów.

Inaczej jest w przypadku zespołu kociego krzyku spowodowanego utratą krótszego ramienia 5 chromosomu. Chorzy mogą dożyć późnego wieku i przekazać swojemu potomstwu wadliwe geny. Choroba ta swoją nazwę zawdzięcza charakterystycznym dźwiękom przypominającym miauczenie kota, wydawanym przez noworodki. Inne objawy to: małogłowie, wady nerek i serca, asymetryczna twarz. Dzieci chore na zespół kociego krzyku czasami umierają na skutek wad organów wewnętrznych, jednak wiele z nich dożywa dorosłości. Dzięki skutecznej rehabilitacji mogą chodzić, mówić, stają się częściowo samodzielne.

Ciekawostka

Niektórzy malarze portreciści utrwalili na płótnach obraz osób z oznakami chorób genetycznych. Wśród portretowanych znajdziemy: osoby niskorosłe (głównie odgrywające na dworach rolę błaznów), chłopca z zespołem Downa, przedstawionego przez flamandzkiego malarza pod postacią anioła czy osoby z pląsawicą Huntingtona (kobiety oskarżane o opętanie).

REdzRsN75oHfX

Obraz przedstawia dziecko z zespołem Angelmana. Dziecko przypomina marionetkę, ma duże usta, uśmiecha się. W ręku trzyma kartkę, na której narysowana jest karykatura człowieka. Dziecko posiada długie rude włosy, brązowe oczy oraz ma na sobie zieloną szatę.

2. Poradnictwo genetyczne

Poradnictwo genetyczneporadnictwo genetycznePoradnictwo genetyczne ma na celu objęcie specjalistyczną pomocą osoby z chorobą genetyczną lub wrodzoną wadą rozwojową (defekt w budowie anatomicznej organizmu) oraz jej rodziny. Zadania poradni genetycznej to m.in. przeprowadzenie wywiadu rodzinnego, określenie ryzyka wystąpienia choroby oraz wykonanie testów genetycznej predyspozycji do określonych chorób. Z poradnictwa genetycznego mogą również skorzystać pary starające się o dziecko, szczególnie jeśli w ich rodzinach występowały choroby genetyczne lub wiek kobiety przekracza 35 lat. Głównymi zadaniami specjalistów z poradni są:

• ustalenie, czy u dziecka, które ma się urodzić, może wystąpić choroba dziedziczna;

• określenie szans na urodzenie zdrowego potomka w przypadku, gdy rodzice mają już jedno chore dziecko – oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby genetycznej u kolejnych dzieci;

• diagnostyka pod kątem choroby genetycznej u dziecka wykazującego zaburzenia w funkcjonowaniu organizmu lub nieprawidłową budowę ciała;

• sformułowanie zaleceń dotyczących profilaktyki zdrowotnej dla matki i mającego się urodzić dziecka lub dziecka chorego, a w szczególności wskazanie czynników ryzyka i sposobów minimalizowania ich wpływu na organizm;

• udzielenie wsparcia psychologicznego osobom z chorobą genetyczną i ich rodzinom.

Możliwość skorzystania z porad jest szczególnie przydatna dla kobiet planujących ciążę po 35. roku życia. Wtedy ryzyko urodzenia dziecka z wadą genetyczną znacząco wzrasta, podczas gdy w przypadku kobiet młodszych wynosi ok. 3–4%.

W 2022 r. w Polsce było 29 placówek zajmujących się poradnictwem genetycznym. Można w nich przeprowadzić m.in. badania określające predyspozycje do najczęściej występujących nowotworów (np. raka piersi i raka jelita grubego).

RKS8LaKKHOQQH

Wykres przedstawia dwie kobiety w ciąży, pomiędzy którymi znajduje się oś X. Na osi Y zaznaczono ryzyko wystąpienia zespołu Downa, na osi X wiek matki. Ryzyko wystąpienia wad chromosomowych u dziecka w zależności od wieku matki rośnie. W wieku 20 lat wynosi 1 : 1340 urodzeń, w wieku 30 lat 1 : 800 urodzeń, w wieku 40 lat 1 : 100 urodzeń, a w wieku 45 lat 1 : 12 urodzeń.

3. Profilaktyka chorób genetycznych i wrodzonych wad rozwojowych

Najczęstszą przyczyną kontaktu z poradnią genetyczną są poronienia lub urodzenie się dziecka z wrodzoną wadą rozwojową. W większości takich przypadków zarówno rodzice, jak i dziecko powinni zostać objęci poradnictwem genetycznym. Szacuje się, że ok. 35% wrodzonych wad rozwojowychwrodzona wada rozwojowawrodzonych wad rozwojowych wynika wyłącznie z czynników genetycznych.

Profilaktykę chorób genetycznych możemy podzielić na pierwotną i wtórną. Pierwotna obejmuje działania, których celem jest wyeliminowanie możliwości wystąpienia nieprawidłowego genotypu i wad rozwojowych. W jej ramach m.in. zaleca się kobietom w wieku rozrodczym przyjmowanie witaminy BIndeks dolny 9₉ (kwasu foliowego), by zapobiec nieprawidłowemu rozwojowi układu nerwowego u ich dziecka. Profilaktyka wtórna obejmuje całość poradnictwa genetycznego oraz diagnostykę prenatalną w celu wykrycia wad genetycznych płodu. Badania prenatalne powinny być wykonywane u ciężarnej, jeśli:

• przekroczyła 35. rok życia;

• w poprzednich ciążach stwierdzono u niej wystąpienie aberracji chromosomowych;

• u niej lub ojca dziecka stwierdzono występowanie aberracji chromosomowych;

• na podstawie wywiadu rodzinnego stwierdzono podwyższony poziom ryzyka urodzenia dziecka dotkniętego chorobą genetyczną;

• stwierdzono nieprawidłowości w budowie lub rozwoju płodu w trakcie badania USG.

Wczesne rozpoznanie wady, nawet na etapie rozwoju płodowego, często pozwala na podjęcie terapii jeszcze przed urodzeniem dziecka. Daje to możliwość poprawy stanu płodu oraz zwiększa szanse dziecka na urodzenie się w lepszym stanie ogólnym. W przypadku ciężkich wad rodzice mogą rozważyć usunięcie ciąży.

Badania prenatalne mogą być inwazyjne lub nieinwazyjne. Te pierwsze polegają na przerwaniu ciągłości tkanek np. podczas amniopunkcjiamniopunkcjaamniopunkcji, czyli pobrania płynu owodniowego, krwi pępowinowej lub tkanek płodu, co niesie pewne ryzyko dla ciężarnej i dziecka. Natomiast badania nieinwazyjne stosowane u kobiet w ciąży, m.in. USG płodu, nie naruszają ciała matki ani jej przyszłego dziecka.

RpqJbHHbF9IIz

Ilustracja przedstawia przekrój podłużny przez ciężarną kobietę. Widoczne są: płód, łożysko i macica. Powłoki brzuszne i macica nakłute są cienką igłą, do strzykawki pobierany jest płyn owodniowy. Zabieg odbywa się pod kontrolą USG.

Jedną z chorób dziedziczonych w sposób autosomalny recesywnydziedziczenie autosomalne recesywneautosomalny recesywny jest fenyloketonuria. W Europie pojawia się ona raz na ok. 15 tysięcy urodzeń. W wyniku braku enzymu rozkładającego fenyloalaninę dochodzi do nagromadzenia się tego aminokwasu w organizmie. Wywołuje to m.in. upośledzenie rozwoju umysłowego i motoryki. Wczesne wykrycie (w 2. tyg. życia) i zastosowanie diety pozbawionej białka zawierającego fenyloalaninę pozwala na prawidłowy rozwój dziecka.

RBLfwaeBpBh5S

Ilustracja przedstawia wątrobę i szlak przemiany fenyloalaniny w wątrobie. Fenyloalanina jest dostarczana do organizmu człowieka wraz z białkami pokarmowymi. Brak obu alleli odpowiedzialnych za wytworzenie enzymu prowadzi do braku enzymu rozkładającego fenyloalaninę. Brak enzymów przekształcających fenyloalaninę do tyrozyny, będącej prekursorem hormonów tarczycy i nadnerczy, prowadzi do nagromadzenia fenyloalaniny w organizmie i uszkodzenia mózgu. Szkodliwe fenyloketony wydalane są z moczem.

4. Techniki stosowane w diagnostyce chorób genetycznych

Do wykrywania chorób genetycznych służą takie techniki jak:

• reakcja PCR;

• sekwencjonowanie DNA;

• analiza kariotypu.

PCR – reakcja łańcuchowej polimerazy (z ang. polymerase chain reaction) to metoda służąca do powielania wybranych fragmentów DNA przed ich dalszą analizą. W przypadku diagnostyki chorób genetycznych powielane są fragmenty genu, w których najczęściej dochodzi do mutacji. W metodzie tej porównuje się, czy określone fragmenty DNA występują u badanych osób i czy zawierają mutacje. W ten sposób diagnozuje się m.in. dystrofię mięśniową Duchenne'a.

Sekwencjonowanie DNA polega na ustalaniu sekwencji nukleotydowej danego genu lub genomu. Metodę tę stosuje się w celu określenia zmian w kolejności nukleotydów kodujących białka, a tym samym zdefiniowania nieprawidłowości w budowie białek. Dzięki temu możliwe jest wykrycie mutacji genowych oraz zdiagnozowanie rzadkich chorób genetycznych, takich jak zespół Marfana.

Analiza kariotypu ma na celu określenie liczby i struktury chromosomów. Badanie to pozwala na wykrycie nieprawidłowości kariotypu, m.in.: mutacji chromosomowych liczbowych i strukturalnych. Nieprawidłowości kariotypu są przyczyną patologii rozwojowych i zdrowotnych o charakterze zależnym od fragmentu chromosomu, którego dotyczą. Na podstawie analizy kariotypu można np. zdiagnozować: zespół Downa, zespół Pataua czy zespół Klinefeltera.

Podsumowanie

• Choroby dziedziczne są wynikiem mutacji.

• Osoby z chorobą genetyczną lub wrodzoną wadą rozwojową oraz ich rodziny mogą korzystać z poradnictwa genetycznego refundowanego przez państwo.

• Przyczyną ok. 35% wrodzonych wad rozwojowych jest czynnik genetyczny.

• Rozpoznanie wad u potomstwa pozwala na wczesne podjęcie terapii, a w niektórych przypadkach na niedopuszczenie do rozwoju choroby.

• Do technik stosowanych w diagnostyce chorób genetycznych zalicza się: reakcję PCR, sekwencjonowanie oraz analizę kariotypu.

Słownik

Zadania