Telomery (gr. telos – koniec i meros – część) to kompleksy nukleoproteinowe znajdujące się na końcach ramion chromosomówchromosomchromosomów. Obecność telomerów chroni zakończenia chromosomów przed degradacją i w konsekwencji pozwala zachować stabilność genomugenomgenomu.

R172ZNrkvV9Jg

Ilustracja przedstawia pałeczkowate struktury, na końcach których są pary świecących kropek.

Telomery to integralne fragmenty chromosomów, które u człowieka i innych kręgowców składają się z wielokrotnie powtórzonej sekwencji nukleotydowej 5’-TTAGGG‐3’ zwanej sekwencją telomerowąsekwencja telomerowasekwencją telomerową.

Ruq8y3mxwZUVT

Na ilustracji jest obraz mikroskopowy. Są na nim dwie struktury w kształcie owali. Na ich powierzchni są wypukłe kropki.

W chwili narodzin telomery człowieka mają długość od 15 do 20 tysięcy par zasad. Wraz z wiekiem ulegają skróceniu: u dorosłych ich długość wynosi od 8 do 10 tysięcy par zasad. Długość telomeru wykazuje również zmienność osobniczą i może być różna w zależności od rodzaju komórki lub tkanki.

Telomer składa się z tysięcy powtórzeń krótkich sekwencji nukleotydowych, które tworzą dwuniciową strukturę. Dwuniciowy fragment telomeru przechodzi na końcu 3’ cząsteczki DNA w jednościowy fragment o długości od 70 do 200 par zasad.

Jednoniciowy fragment telomeru zagina się i przyłącza do komplementarnej sekwencji w pobliżu fragmentu dwuniciowego. Zakończenie telomeru przyjmuje kształt pętli, wewnątrz której schowany jest jednoniciowy koniec 3’ cząsteczki DNA. Stanowi to rodzaj zabezpieczenia telomeru przed białkami naprawczymi, które mogłyby uznać jednoniciowe zakończenie chromosomu za uszkodzenie ciągłości cząsteczki DNA.

Dzięki takiej budowie telomery chronią DNA przed działaniem endonukleazendonukleazyendonukleaz, których aktywność doprowadziłaby do degradacji chromosomów.

RJ33rEiol0TH8

Na ilustracji jest model struktury przestrzennej telomeru. W górnej części ma dwa ramiona długie, w dolnej dwa krótkie. Kołkami otoczono końcówki ramion. Pokazano w zbliżeniu ich budowę. Pokazano pętlę, na powierzchni której są kropki, po lewej stronie pętli znajdują się stosy krążków.

Do najważniejszych funkcji telomerów zalicza się:

• ochronę chromosomów przed degradacją, czyli zniszczeniem,

• umożliwianie systemom naprawczym rozpoznania zarówno prawidłowych, jak i uszkodzonych zakończeń chromosomów,

• regulację transkrypcjitranskrypcjatranskrypcji genów, które zlokalizowane są w pobliżu telomerów,

• zapobieganie mutacjom chromosomowym strukturalnym, w tym translokacjomtranslokacjatranslokacjom, duplikacjomduplikacjaduplikacjom i delecjomdelecjadelecjom,

• zapobieganie powstawaniu chromosomów dicentrycznych,

• zapewnienie prawidłowego przebiegu procesu rekombinacji,

• umożliwienie przestrzennej organizacji jądra komórkowego.

W 1965 r. Leonard Hayflick wykazał, że prawidłowo funkcjonujące komórki człowieka mają ograniczoną liczbę podziałów komórkowych – przyjmuje się, że mogą się dzielić od 40 do 60 razy. Zbliżając się do wartości granicznej, komórki wykazują oznaki starzenia się i w konsekwencji ulegają apoptozieapoptozaapoptozie. Maksymalna liczba podziałów komórkowych, jaką może odbyć komórka, to tzw. limit Hayflicka. Wartość ta dotyczy jedynie komórek zróżnicowanych; komórki macierzystekomórki macierzystekomórki macierzyste oraz komórki nowotworowe nie mają tego ograniczenia.

RU1RpFP6NBHmw

Zdjęcie mikroskopowe przedstawia komórki gromadzące się w jednym miejscu. Tworzą owalną formę.

Określona liczba podziałów komórkowych jest wyznaczana przez telomery, które stanowią pewnego rodzaju molekularny zegar biologiczny komórki. Komórki po osiągnięciu limitu Hayflicka przestają się dzielić i, choć nadal są aktywne metabolicznie, wchodzą w etap starzenia się.

Stopniowe zmniejszanie się długości telomerów związane jest z problemem końca replikacji. Enzym – polimeraza DNA – katalizuje replikację DNA jedynie w kierunku 5’–3’ nowo syntetyzowanej nici DNA. Dlatego jedna z nici, nić wiodąca, syntetyzowana jest w sposób ciągły; druga, nić opóźniona – w nieciągły. Synteza nici opóźnionej odbywa się fragmentami Okazaki. Dodatkowo polimeraza DNA do rozpoczęcia replikacji wymaga obecności krótkich odcinków RNA, starterów. Po procesie replikacji na końcach 5’ nici opóźnionej znajdują się startery, których usunięcie powoduje odsłonięcie jednoniciowych fragmentów DNA.

Brak pełnej replikacji wynikający z ograniczeń działania polimerazy DNA skutkuje stopniowym skracaniem się końców chromosomów. Skracanie następuje w obrębie telomerów, dlatego utrata tych części DNA nie wpływa na funkcjonowanie komórki. Dzieje się tak, ponieważ telomery to odcinki niekodujące, które nie zawierają informacji genetycznej.

Skrócenie długości telomeru do ok. 3 tys. par zasad powoduje, że telomer nie może utrzymać charakterystycznej struktury pętli i chronić końcowych odcinków chromosomów przed degradującym działaniem endonukleaz. Dochodzi do destabilizacji genomu, której skutkiem jest uruchomienie mechanizmów apoptozy i w konsekwencji śmierć komórki.

Telomeraza to enzym składający się z dwóch podjednostek: hTR i hTERT. Podjednostka hTR zawiera fragment cząsteczki RNA komplementarny do sekwencji telomerowej. Podjednostka hTERT jest białkiem pełniącym funkcje katalityczne. Połączenie obu podjednostek tworzy kompleks rybonukleoproteinowy odpowiedzialny za utrzymanie odpowiedniej długości telomerów.

Telomeraza jest polimerazą DNA zależną od RNA. Oznacza to, że telomeraza syntetyzuje nić DNA w obszarze telomeru na podstawie matrycy RNA. Telomeraza wykazuje właściwości odwrotnej transkryptazyodwrotna transkryptaza (rewertaza)odwrotnej transkryptazy, a jej aktywność katalityczna przeciwdziała skracaniu się telomerów.

W większości komórek somatycznychkomórki somatycznekomórek somatycznych organizmu człowieka telomeraza nie jest aktywna. Dzieje się tak dlatego, że ekspresja genuekspresja genuekspresja genu kodującego podjednostkę hTERT telomerazy zostaje zahamowana. Brak białkowej podjednostki uniemożliwia powstanie aktywnego kompleksu rybonukleoproteinowego, dlatego komórki wykazują ograniczoną liczbę podziałów. Wyjątkami są komórki macierzyste gamet, z których powstają plemniki i komórki jajowe, oraz zarodkowe komórki macierzyste, z których tworzą się wszystkie komórki organizmu. W tych komórkach aktywność telomerazy jest wysoka.

Aktywność telomerazy stwierdzono także w keratynocytach warstwy podstawnej naskórka, które poprzez ciągłe podziały komórkowe odbudowują stale złuszczające się komórki jego warstwy rogowej. Wykazano również dużą aktywność tego enzymu w komórkach ponad 90% nowotworów złośliwych – telomery są odbudowywane po każdym podziale komórkowym, dlatego komórki nowotworowe nie wchodzą w etap starzenia się i nie ulegają apoptozie. Wysoka aktywność telomerazy nadaje komórkom nowotworowym nieśmiertelność, pozwalając na ich niekontrolowane rozprzestrzenianie się po organizmie oraz stały wzrost masy nowotworowej.

Słownik