Priony (PrP, od ang. Proteinaceous infectious Particle – białkowa cząsteczka zakaźna) są białkami naturalnie występującymi w organizmach. Informacja na temat ich budowy zakodowana jest w genach PRNP (ang. Prion Protein Gene).

Wyróżnia się priony fizjologiczneprion fizjologiczny, PrPIndeks górny C^Cpriony fizjologiczne (PrPIndeks górny C^C) i priony patogenneprion patogenny, PrPIndeks górny Sc^Scpriony patogenne (PrPIndeks górny Sc^Sc).

Priony fizjologiczne i patogenne mają taką samą sekwencję aminokwasową, czyli strukturę pierwszorzędową, zaś różnią się od siebie strukturą drugo-, trzecio- i czwartorzędową, co prawdopodobnie wpływa na ich odmienne właściwości biologiczne.

Priony fizjologiczne nie są patogenne dla organizmu, w którym są produkowane. Białka te mają postać globularną, a w ich strukturze dominuje struktura αalfa‑helisy. Biologiczna funkcja prionów fizjologicznych prawdopodobnie związana jest z adhezjąadhezjaadhezją, wzrostem i różnicowaniem komórek, a także cyklem dobowym, metabolizmem CuIndeks górny 2+²⁺ i ochroną komórek przed stresem oksydacyjnymstres oksydacyjnystresem oksydacyjnym. Miejscem występowania prionów fizjologicznych są m.in. powierzchnie neuronów, komórek glejukomórki glejukomórek gleju i leukocytów. Priony te są rozpuszczalne w wodzie, a także podatne na denaturacjędenaturacjadenaturację i działanie proteinazy K (enzymu hydrolizującego białka).

RWOVBEj9T5c3k1

Ilustracja przedstawia poskręcane, gdzieniegdzie spiralne, helisy białka. W niektórych miejscach struktura ma kształt wstążek. W środku struktury jest siatka połączonych ze sobą sześciokątów.

Priony patogenne wykazują większy udział struktury βbeta‑harmonijki, przez co ich budowa przestrzenna przyjmuje postać liniową. Są one odporne na czynniki fizyko‑enzymatyczne (np. powodujące denaturację). Struktura przestrzenna patogennego prionu prawdopodobnie utrudnia jego trawienie przez proteinazę K. W przeciwieństwie do prionów fizjologicznych białka te nie są rozpuszczalne w wodzie. Przyczynia się to do powstawania agregatów białkowychagregaty białkoweagregatów białkowych lub złogów włókien i blaszek amyloidowych (nierozpuszczalnych włókien białkowych) w komórkach, prowadzących do ich śmierci.

RLC5kjPKEi2os

Zdjęcie mikroskopowe, powiększenie 158X. Na zdjęciu są niebieskie, różowe i białe elementy kuliste. Wskazano strzałką jedną dużą okragłą, różową strukturę.

Priony fizjologiczne naturalnie występują w komórkach organizmów, głównie w neuronach i komórkach glejowych, gdzie biorą udział w różnych procesach biologicznych. Jednak w niektórych przypadkach odwracalnie potrafią zmienić się w prekursory patogennych prionów. Te z kolei łączą się przez fragmenty o strukturze βbeta‑harmonijki, tworząc stabilny agregat białkowy.

Transmisja prionów może odbywać się poziomo lub pionowo.

Do pierwszego rodzaju transmisji prionów dochodzi przez spożycie zakażonego mięsa (bydło może zostać zainfekowane w wyniku zjedzenia mączki mięsno‑kostnej zawierającej patogenne priony), transplantację narządów lub przyjmowanie hormonów wzrostu od zakażonego dawcy. Patogenne priony oddziałują wówczas na priony fizjologiczne, wymuszając zmianę ich konformacji na strukturę niewłaściwą.

Pionowa, czyli wertykalna transmisja prionów polega na przekazywaniu zmutowanego genu PRNP potomstwu.

Cztery fazy zakażenia patogennymi prionami

Penetracja

Penetracja

Pierwsza faza zakażenia: przekształcenie prionu fizjologicznego w patogenny lub transmisja prionu patogennego. W tej fazie prion patogenny znajduje się w układzie limfatycznym.

R1BWOosaeZPxe

Zdjęcie rentgenowskie przedstawia kości miednicy. Na zdjęciu po prawej stronie zaznaczono pachwinowe węzły chłonne wraz z naczyniami limfatycznymi - to cienkie linie, w dwóch miejscach są zgrubienia - mają nieregularny kształt.

Translokacja

Translokacja

Druga faza zakażenia: przedostanie się prionu patogennego do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Rw34A4L9fYn88

Ilustracja przedstawia rysunek człowieka z zaznaczonym ośrodkowym i obwodowym układem nerwowym. Ośrodkowy układ nerwowy składa się z rdzenia kręgowego oraz z mózgowia. Natomiast obwodowy układ nerwowy składa się z umiejscowionymi w czaszce cienkimi nerwami czaszkowymi, rozgałęzionymi na końcach. W odcinku szyjnym w pobliżu rdzenia kręgowego występują zwoje, a poniżej zaznaczono długie nerwy rdzeniowe (przypominają żebra).

Ilustracja przedstawia rysunek człowieka z zaznaczonym ośrodkowym i obwodowym układem nerwowym. Ośrodkowy układ nerwowy składa się z rdzenia kręgowego oraz z mózgowia. Natomiast obwodowy układ nerwowy składa się z umiejscowionymi w czaszce cienkimi nerwami czaszkowymi, rozgałęzionymi na końcach. W odcinku szyjnym w pobliżu rdzenia kręgowego występują zwoje, a poniżej zaznaczono długie nerwy rdzeniowe (przypominają żebra).

Namnażanie

Namnażanie

Trzecia faza zakażenia: powstawanie agregatów białek.

R1WTtqe5z2t4J

Zdjęcie mikroskopowe z czterdziestokrotnym powiększeniem. Na preparacie są ciemnoniebieskie owalne i okrągłe elementy, pomiędzy którymi są jasnoróżowe i białe przestrzenie. Wskazano okragłą, różową strukturę - to blaszka amyloidowa.

Patogeneza

Patogeneza

Czwarta faza zakażenia: neurodegradacja, podczas której powstaje charakterystyczna gąbczasta struktura zainfekowanego narządu.

Rys104PhdO5MZ

Zdjęcie mikroskopowe. Na preparacie widoczne są białe plamy na różowym tle. W niektórym miejscach są ciemne, małe punkty.

Zakażenie prionami wywołuje schorzenia nazywane zwyrodnieniami układu nerwowego lub też pasażowalnymi encefalopatiami gąbczastymi (TSE, ang. transmissible spongiform encephalopathy). U wszystkich gatunków przebiegają one bardzo powoli, powodując zmiany w móżdżku i korze mózgowej. Zarówno u zwierząt, jak i u ludzi mają charakter letalnychoroby letalneletalny. Nawet niewielka ilość prionów patogennych powoduje zmiany w tkance nerwowej.

U zwierząt do zakażenia prionami dochodzi drogą pokarmową.

Przykładami prionowych chorób zwierzęcych są:

• encefalopatia gąbczasta bydła, tzw. choroba szalonych krów (BSE, ang. bovine spongiform encephalopathy);

• encefalopatia gąbczasta kotowatych (FSE, ang. feline spongiform encephalopathy), występująca u kotów domowych, a także tygrysów, gepardów i pum w ogrodach zoologicznych;

• trzęsawka (ang. scrapie), zwana także kołowacizną, występująca u owiec i kóz;

• przewlekła choroba wyniszczająca (CWD, ang. ang. chronic wasting disease) zwierzyny płowej, występująca u łosi i jeleni w USA.

Choroby prionowe zwierząt powodują u wszystkich gatunków podobne objawy. Początkowo obserwuje się problemy z koordynacją ruchową i drżenie mięśni. Wraz z postępem choroby zwierzęta stają się coraz bardziej pobudzone, jednak nie mogą samodzielnie utrzymać się na nogach. W przypadku trzęsawki dodatkowym objawem jest intensywne swędzenie skóry, czego skutkiem jest wydrapywanie przez zwierzęta własnej wełny czy sierści.

U ludzi rozpoznano dotychczas cztery choroby prionowe. Należą do nich: choroba kuru, choroba Creutzfeldta‑Jakoba (CJD), zespół Gerstmanna‑Strausslera‑Scheinkera (GSS) oraz śmiertelna bezsenność rodzinna.

Kuru

Początkowe objawy kuru pojawiają się po długim czasie od zakażenia (od kilku miesięcy do 40 lat) i są typowe dla ostrych zakażeń wirusowych. U chorych obserwuje się m.in. gorączkę, bóle głowy i brzucha. Z czasem choroba ta powoduje zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), prowadząc do mimowolnych ruchów i drżenia mięśni oraz zaburzeń równowagi, aż do całkowitej utraty panowania nad ciałem. Do charakterystycznych objawów kuru należą także niekontrolowane odruchy ssania, gryzienia czy chwytania. Ponadto obserwuje się gwałtowne zmiany nastroju, objawiające się nagłymi atakami płaczu lub śmiechu, od których pochodzi druga, potoczna nazwa choroby: „śmiejąca się śmierć”. Otępienie i towarzyszące mu całkowite unieruchomienie ciała stanowią objawy znamionujące ostatnią fazę choroby, która nieuchronnie prowadzi do śmierci.

Ciekawostka

Choroba kuru została odkryta w połowie XX w. u członków plemienia Fore, zamieszkujących Góry Wschodnie Papui‑Nowej Gwinei, u których występowała z dużą częstością. Przyczyną zakażeń prionami okazała się jedna z form kanibalizmu – endokanibalizm, czyli rytualne spożywanie mięsa zmarłych przodków. Urzędowy zakaz obrzędowego kanibalizmu doprowadził do niemal całkowitego zaniku kuru.

R1bflyEPttIwB

Zdjęcie przedstawia kilkuletniego czarnoskórego chłopca. Jest skrajnie wychudzony, widać jego żebra. Pod pachami podtrzymuje go osoba dorosła stojąca za nim, ponieważ chłopiec ma problem z utrzymaniem pozycji stojącej.

Choroba Creutzfeldta‑Jakoba (CDJ)

Choroba Creutzfeldta‑Jakoba (CJD, ang. Creutzfeld‑Jacob disease) przypomina chorobę kuru i jest najgroźniejszą chorobą prionową ludzi. Występuje na całym świecie z częstością jednego przypadku na milion mieszkańców. Objawy kliniczne pojawiają się u osób w wieku od 50 do 70 lat. U chorych obserwuje się m.in. otępienie, zmiany w móżdżku (odkładanie się włókien i blaszek amyloidowych), zaburzenia wzrokowe i ruchowe.

Wyróżnia się cztery postacie choroby Creutzfeldta‑Jakoba:

• jatrogenną (iCJD, ang. iatrogenic CJD) – przenoszoną podczas zabiegów lekarskich;

• rodzinną (fCJD, ang. familial CJD lub gCJD ang. genetic CJD) – stanowiącą od 10 do 15% zachorowań na chorobę Creutzfeldta‑Jakoba, spowodowaną mutacją w genie PRNP;

• sporadyczną (sCJD, ang. sporadic CJD) – najczęściej występującą postać choroby Creutzfeldta‑Jakoba, będącą wynikiem spontanicznej zmiany konformacji białka prionowego;

• wariant choroby Creutzfeldta‑Jakoba (vCJD, ang. variant CJD) – postać spowodowaną epidemią BSE: jej przyczyną jest spożycie zakażonych produktów pochodzenia zwierzęcego.

Zespół Gerstmanna‑Strausslera‑Scheinkera (GSS) i śmiertelna bezsenność rodzinna

Mutacja genu PRNP kodującego prion jest dziedziczona autosomalnie dominująco i stanowi przyczynę zespołu Gerstmanna‑Strausslera‑Scheinkera oraz śmiertelnej bezsenności rodzinnej. Pomimo podobieństwa w genezie obu chorób ich obraz jest różny.

U osób z zespołem Gerstmanna‑Strausslera‑Scheinkera przede wszystkim występują problemy w utrzymaniu równowagi oraz ataksjeataksjeataksje kończyn. U chorych obserwuje się również oczopląs i zachowania agresywne.

Głównymi symptomami śmiertelnej bezsenności rodzinnej są m.in.: otępienie, problemy z pamięcią, zaburzenia termoregulacji oraz postępująca bezsenność.

Diagnostyka encefalopatii gąbczastej bydła (BSE)

W diagnostyce BSE stosowane są komercyjne testy zawierające przeciwciała. Pozwalają one na wykrycie prionu fizjologicznego oraz patologicznego. Rozróżnienie od siebie tych form możliwe jest dzięki usunięciu białka normalnego z próbki za pomocą trawienia proteinazą K. Pod jej wpływem ulega ono degradacji, a białko patologiczne pozostaje w większości niestrawione.

Diagnostyka choroby Creutzfeldta‑Jakoba (CDJ)

Początkowo diagnostyka choroby Creutzfeldta‑Jakoba opierała się na obserwacji objawów klinicznych choroby. Jednak było to skomplikowane, ponieważ objawy kliniczne są podobne do tych występujących podczas innych chorób neurozwyrodnieniowych. Do tej pory nie odkryto biomarkera choroby Creutzfeldta‑Jakoba. W celu diagnostyki wykorzystuje się badania neuropatologiczne, podczas których wykonuje się biopsję migdałka podniebnego (vCJD) lub mózgu (sCJD). Pobrany materiał umożliwia immunohistochemiczne stwierdzenie zmian histopatologicznych i/lub złogów PrPIndeks górny Sc^Sc. Możliwość rozpoznania choroby poprawiły metody obrazowe (rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa), laboratoryjne (pobranie płynu mózgowo‑rdzeniowego i stwierdzenie w nim obecności patologicznego białka) oraz elektroencefalografia (EEG, czyli badanie bioelektrycznej czynności mózgu, podczas którego elektrody rejestrują potencjał elektryczny na powierzchni skóry).

Obecnie nie istnieje żaden lek na choroby prionowe. Znane są jedynie potencjalnie aktywne terapeutyki, które wykazują działanie antyprionowe w warunkach in vitroin vitroin vitro. Należą do nich kurkumina (substancja występująca np. w kurkumie), która hamuje odkładanie się włókien amyloidowych, oraz naturalne polifenole. Niestety w warunkach in vivoin vivoin vivo substancje te nie są aktywne. Główną przeszkodą, która uniemożliwia działanie tych substancji w tkance nerwowej, jest ich niewielka biodostępność.

Słownik