Jednogenowe choroby człowieka

Geny to instrukcja obsługi organizmu, która w dużej mierze determinuje jego cechy takie jak np. grupa krwi czy kolor oczu. Jednak ogólne zdrowie i równowaga wewnętrzna organizmu zależą od stałej współpracy genów ze środowiskiem. Jeśli w zapisie genetycznym pojawi się błąd, czyli mutacja, może dojść do rozwoju choroby genetycznej. W zależności od zakresu mutacji wyróżnia się choroby:

• jednogenowe – wywołane mutacjami w obrębie jednego genu;

• wielogenowe – wywołane mutacjami w obrębie różnych genów i indukowane czynnikami środowiska;

• chromosomalne – wywołane mutacjami w strukturze lub liczbie chromosomów.

Znajomość prawidłowej struktury genów i chromosomów pozwala diagnozować choroby genetyczne, a rozwój metod inżynierii genetycznej otwiera drogę do ich leczenia bezpośrednio na poziomie DNA. 

Choroby jednogenowe są w większości spowodowane mutacjami genów zlokalizowanych w jądrowym DNA. Mogą one być dziedziczone autosomalnie lub w sprzężeniu z płcią oraz recesywnie lub dominująco. 

Choroby jednogenowe dziedziczone autosomalnie recesywnie

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie najczęściej dotyczą genów kodujących enzymy. Brak lub niedobór prawidłowej formy enzymu skutkuje zaburzeniami przemian metabolicznych organizmu. 

Do wystąpienia objawów choroby konieczna jest obecność dwóch recesywnych alleli (a) danego genu. Choroba ujawnia się u homozygot recesywnych (aa), natomiast homozygoty dominujące (AA) i heterozygoty (Aa) nie wykazują objawów choroby. Heterozygoty są jednak nosicielami wadliwego genu, który mogą przekazać potomstwu. Choroby jednogenowe dziedziczone autosomalnie recesywnie występują z jednakową częstością u obu płci.

Niektóre choroby są związane z mutacjami w genach kodujących białka enzymatyczne w szlakach metabolicznych. Zablokowanie tych szlaków – spowodowane brakiem lub nieprawidłową strukturą enzymów katalizujących poszczególne reakcje nazywane jest blokiem metabolicznym. Ich skutkiem są  wrodzone wady metabolizmu o podłożu genetycznym, najczęściej dziedziczone autosomalnie recesywnie. Ujawniają się w krótkim czasie po urodzeniu. Bloki metaboliczne mogą dotyczyć metabolizmu białek, tłuszczów bądź węglowodanów.

Do niebezpiecznych chorób jednogenowych dziedziczonych recesywnie należą  mukowiscydoza, anemia sierpowata i galaktozemie.

Mukowiscydoza

Mukowiscydoza

Mukowiscydoza to choroba związana z zaburzeniem transportu jonów chlorkowych przez błony komórkowe. Przyczyną choroby są mutacje genu CFTR kodującego białko – przezbłonowy regulator transportu jonów (CFTR)przezbłonowy regulator transportu jonów (CFTR)przezbłonowy regulator transportu jonów (CFTR). Białko CFTR występuje na powierzchni komórek tkanki nabłonkowej dróg oddechowych, układu pokarmowego, trzustki, wątroby i gruczołów potowych. Skutkiem mutacji jest brak białka CFTR lub zaburzenie jego funkcji. W rezultacie jony chlorkowe nie są transportowane na zewnątrz komórek nabłonka, natomiast jony sodowe oraz woda są pobierane w nadmiarze do ich wnętrza. Prowadzi to do zmniejszenia zawartości wody w śluzie na powierzchni nabłonka, który staje się gęsty i lepki. 

Gęsty i lepki śluz zalega w drogach oddechowych, sprzyja rozwojowi chorobotwórczych mikroorganizmów, prowadząc do częstych i trudnych w leczeniu infekcji. Konsekwencją tego jest niewydolność oddechowa. Z kolei śluz gromadzący się w przewodach wyprowadzających trzustki utrudnia odpływ soku trzustkowego, przyczyniając się do rozwoju stanów zapalnych narządu i jego zwłóknienia. Nieprawidłowe funkcjonowanie nabłonka jelit oraz upośledzenie funkcji trzustki powodują zaburzenia wchłaniania substancji pokarmowych. W przypadku gruczołów potowych obserwuje się nadmierne wydzielanie wraz z potem jonów chlorkowych i sodowych. U mężczyzn choroba prowadzi do niedrożności lub zaniku nasieniowodów i w konsekwencji do bezpłodności.

Leczenie mukowiscydozy polega na regularnym odsysaniu śluzu z dróg oddechowych, przyjmowaniu leków przeciwzapalnych oraz ułatwiających trawienie.

R1F6FE2J544RC

Na zdjęciu cecha charakterystyczna dla chorych na mukowiscydozę. Płytka paznokci jest wypukła i zaokrąglona.

Anemia sierpowata

Anemia sierpowata

Anemia sierpowata to choroba związana z zaburzeniem syntezy hemoglobiny. Przyczyną choroby jest mutacja genu HBB kodującego łańcuch beta hemoglobiny. Mutacja punktowa zamiany jednego nukleotydu (tyminowego na adeninowy) w genie kodującym beta hemoglobinę skutkuje zmianą jednego aminokwasu – kwasu glutaminowego – na walinę, czego konsekwencją jest powstanie hemoglobiny S. Nieprawidłowo zbudowana hemoglobina S agreguje w erytrocytach, powodując zmianę ich kształtu na sierpowaty. 

Hemoglobina S ma mniejsze powinowactwo do tlenu niż prawidłowa hemoglobina A. Dodatkowo erytrocyty sierpowate mają krótszy czas życia, w porównaniu z krwinkami prawidłowymi. Dlatego też, choroba objawia się niedokrwistością i niedotleniem tkanek organizmu. 

Leczenie anemii sierpowatej polega na łagodzeniu objawów niedotlenienia.

RLTRQ6TK2DAZA

Fotografia przedstawia rozmaz krwi pacjenta chorującego na anemię sierpowatą w zbliżeniu mikroskopowym. Widoczne są nieprawidłowe erytrocyty o zmienionym, sierpowatym kształcie.

Galaktozemia

Galaktozemia

Galaktozemia to choroba związana z zaburzeniami przemian metabolicznych węglowodanów. Najczęstszą przyczyną choroby są mutacje genu GALT kodującego białko – urydylotransferazę galaktozo‑1-fosforanu (GALT). 

Białko GALT jest enzymem katalizującym przekształcenie galaktozy do glukozy. Skutkiem mutacji jest niedobór lub brak białka GALT, czego konsekwencją jest gromadzenie w tkankach ciała galaktozy i jej pochodnych. Związki te wykazują toksyczny wpływ na organizm, w szczególności na tkankę nerwową. 

R17G9DNCMO4PS1

Ilustracja przedstawia dwa schematy. Pierwszy schemat ma podpis „Prawidłowy szlak”. Na schemacie mamy po lewej stronie hasło Galaktoza, od którego prowadzi w prawo strzałka z napisem Urydylotansferaza do hasła Glukoza. Drugi schemat ma podpis „Błędny szlak”. Na schemacie mamy po lewej stronie hasło Galaktoza, od którego prowadzi w prawo przekreślona strzałka z napisem Urydylotansferaza do hasła Glukoza. Pod spodem znajduje się druga strzałka i napis Gromadzenie galaktozy oraz galaktozo‑1-fosforanu w organizmie.

Choroba objawia się tuż po narodzinach niechęcią noworodka do karmienia, wymiotami, biegunką. W późniejszym czasie pojawiają się senność, apatia, brak przyrostu masy ciała, powiększenie wątroby i śledziony, upośledzenie pracy nerek, zaburzenia neurologiczne, opóźnienie rozwoju umysłowego. 

Wczesne rozpoznanie choroby i zastosowanie restrykcyjnej diety wykluczającej spożycie mleka i jego przetworów pozwalają złagodzić objawy choroby.

Choroby jednogenowe dziedziczone autosomalnie dominująco

Choroby dziedziczone autosomalnie dominująco występują w ludzkiej populacji znacznie rzadziej niż choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie. Do wystąpienia objawów choroby wystarcza tylko jeden wadliwy allel (A) danego genu. Choroba ujawnia się u heterozygot (Aa) i homozygot dominujących (AA), przy czym homozygoty dominujące często wykazują cięższy przebieg choroby lub mutacja jest dla nich letalnamutacja letalnaletalna. Choroby jednogenowe dziedziczone autosomalnie dominująco występują z jednakową częstością u obu płci.

Choroby dziedziczone recesywnie sprzężone z płcią, dotyczą genów położonych na chromosomie X.  Choroby te, znacznie częściej występują u mężczyzn niż u kobiet, co wynika z obecności u nich tylko jednej kopii genu sprzężonego z chromosomem X. Kobiety chorują rzadziej, gdyż mają dwie kopie genu sprzężonego z chromosomem X. Heterozygotyczne kobiety są nosicielami wadliwego genu, który mogą przekazać potomstwu, natomiast same nie wykazują objawów choroby. Kobiety chorują w homozygotycznym układzie genów recesywnych, ale taka możliwość zachodzi bardzo rzadko.

Hemofilia

Hemofilia

Hemofilia, zwana także krwawiączką, to choroba polegająca na zaburzeniu krzepnięcia krwi, związana z niedoborem czynników krzepnięcia (VIII lub IX). Jej konsekwencją jest niezdolność organizmu do naturalnego zatrzymywania krwawień.

Objawy pojawiają się we wczesnym dzieciństwie. Należą do nich: skłonność do siniaków, przedłużające się krwawienia po zabiegach, samoistne krwawienia do stawów i mózgu. Wylewy krwi do stawów wywołują ból i powodują uszkodzenie błony maziowej, czego skutkiem jest ograniczenie ruchomości stawu. Wylewy do mózgu mogą skutkować długotrwałymi bólami głowy, drgawkami lub obniżonym poziomem świadomości. 

Leczenie hemofilii polega na powtarzalnym podawaniu brakującego czynnika krzepnięcia krwi w formie dożylnej. Wyniki testów pokazują, że prawdopodobna jest terapia genowa hemofilii. 

W ostatnich latach zatwierdzono pierwsze terapie genowe dla niektórych rodzajów hemofilii. Polegają one na wprowadzeniu do komórek wątroby pacjenta poprawnej kopii genu brakującego czynnika krzepnięcia, dzięki czemu organizm sam zaczyna go produkować.

RBFBSMCVUQKOS

Na zdjęciu kobieta, królowa Wiktoria. Ma gładko zaczesane włosy, wyłupiaste oczy. Na głowie ma koronę. Jej uszy oraz dekolt przyozdabia ciężka biżuteria.

R1GTMPKX2S2SV

Schemat przedstawia drzewo genealogiczne potomków królowej Wiktorii. Drzewo genealogiczne obejmuje brytyjską część rodziny królewskiej, która była wolna od hemofilii, niemiecką część rodziny królewskiej, rosyjską część rodziny królewskiej, brytyjską część rodziny królewskiej chorą na tą chorobę oraz hiszpańską część rodziny królewskiej. Królowa Wiktoria była nosicielką, król Albert, jej mąż, był zdrowym mężczyzną. W pierwszym pokoleniu ich potomstwo było zróżnicowane pod kątem dziedziczenia genu hemofilii. Królowa Wiktoria miała dziewięcioro dzieci. Wśród jej synów i zięciów, wszystkich sześciu mężczyzn było zdrowych. Byli to: Edward ósmy, Fryderyk trzeci, Ludwik czwarty, Alfred, Artur, Henryk Battenburg. Wśród jej córek trzy były zdrowe. Były to Wiktoria, Luiza, Helena. Dwie z córek były nosicielkami. Były to: Alicja i Beatrycze. Wszystkie jej synowe były zdrowymi kobietami: były to Helena Waldeck i jedna, której danych nie znamy. W drugim i trzecim pokoleniu wnucząt królowej Wiktorii, pojawiły się osoby chore na hemofilię. W brytyjskiej części rodziny królewskiej wolnej od hemofilii w trzech pokoleniach, potomkach królowej Wiktorii i króla Alberta nie pojawili się żadni nosiciele ani chorzy na hemofilię. W wyniku związku zdrowego syna królowej Wiktorii, Edwarda ósmego ze zdrową kobietą narodził się zdrowy syn Jerzy piąty. Jerzy piąty związał się ze zdrową kobietą, w efekcie czego narodził się zdrowy syn Jerzy szósty. Jego potomkiem była zdrowa kobieta, Elżbieta druga. W niemieckiej części rodziny królewskiej ze związku zdrowego mężczyzny i córki nosicielki urodził się mężczyzna chory na hemofilię. Był to Fryderyk Heski, który zmarł w wieku trzech lat. W tym samym pokoleniu, ze związku zdrowej kobiety i  zdrowego mężczyzny, narodziła się córka nosicielka oraz zdrowy mężczyzna. W wyniku związku zdrowego mężczyzny i kobiety nosicielki narodziło się dwóch synów chorych na hemofilię oraz dwoje zdrowego rodzeństwa. Chory syn Waldemar zmarł w wieku 56 lat. Chory syn Henryk zmarł w wieku 4 lat. W rosyjskiej części rodziny królewskiej, w wyniku związku zdrowego mężczyzny i kobiety nosicielki narodziło się pięcioro potomstwa. Jeden z nich, chory na hemofilię syn Aleksander, został zamordowany w wieku czterech lat. W brytyjskiej części rodziny królewskiej w drugim pokoleniu ze związku kobiety nosicielki oraz zdrowego mężczyzny narodziła się trójka potomstwa. Jeden z nich, chory syn Ruppert, zmarł w wieku czterech lat, W hiszpańskiej części rodziny królewskiej w drugim pokoleniu ze związku córki nosicielki i zdrowego mężczyzny urodziła się trójka rodzeństwa: kobieta nosicielka oraz dwóch synów chorych na hemofilię. W tym pokoleniu wnucząt pojawiły się również kobiety nosicielki. Ze związku kobiety nosicielki i mężczyzny zdrowego, w drugim pokoleniu pojawiła się córka nosicielka, która związała się ze zdrowym mężczyzną. Ale już kolejnym, w trzecim pokoleniu z tego związku urodziło się sześcioro dzieci, w tym dwójka synów chorych na hemofilię. Syn Alfons zmarł w wieku 30 lat. Syn Gonzal zmarł w wieku 20 lat.

Daltonizm

Daltonizm

Daltonizm to zespół różnych jednostek chorobowych związanych z zaburzeniami widzenia barwy czerwonej i zielonej, uwarunkowanych nieprawidłowościami w obrębie dwóch genów leżących obok siebie na długim ramieniu chromosomu X. Przyczyną szeroko rozumianego daltonizmu są częściowe lub całkowite delecje w obrębie genów kodujących barwniki wzrokowe. 

W populacji europejskiej zaburzenia widzenia barwy czerwonej i zielonej występują u około 8% mężczyzn i 0,5% kobiet. U osób rasy czarnej i żółtej zaburzenia postrzegania kolorów występują znacznie rzadziej.

RK8VHDET4B337

Zdjęcie obrazuje postrzeganie barw przez osobę zdrową. Widzi ona barwy podstawowe: zielony, czerwony i niebieski. Zdjęcie przedstawia rzekę oraz otaczające ją tereny zielone i skały – wszystko przedstawione jest w żywych, naturalnych barwach.

RG3U5COOQXQ5C

Zdjęcie obrazuje postrzeganie barw przez osobę chorą na deuteranopię – odmianę daltonizmu. Nie widzi ona barwy zielonej i myli ją z barwą czerwoną, pomarańczową lub żółtą. Zdjęcie, takie samo jak w poprzednim przykładzie przedstawia rzekę oraz otaczające ją tereny zielone – tereny zielone przedstawione są w odcieniach żółtego. Pozostałe barwy nie zmieniły się

R16HS69UCZC1Q

Schemat pokazuje tablicę wykorzystywana do wykonywania testu z użyciem tablic Ishihary. Polega on na pokazywaniu pacjentowi różnych plansz przedstawiających okrągłe plamy nieznacznie różniące się barwą. Okręgi o innym kolorze rozmieszczone są w ten sposób, żeby tworzyć jedną lub więcej cyfr arabskich. Zadaniem badanej osoby jest odczytanie liczby znajdującej się w środku planszy – jest to możliwe przy prawidłowym widzeniu kolorów, jednak nie w przypadku występowania określonej wady. Zestaw testów zawiera różne kombinacje kolorów, co umożliwia pełną diagnostykę postrzegania barw. Na schemacie koła w kolorze pomarańczowym, wśród których ukryte są zielone koła układające się w liczbę 74.

Podsumowanie

• Choroby genetyczne to schorzenia spowodowane mutacjami w materiale genetycznym (DNA). W zależności od rodzaju i lokalizacji mutacji wyróżnia się:
  - choroby jednogenowe – wynikające z mutacji w jednym genie,
  - wielogenowe – wywołane mutacjami w obrębie różnych genów i indukowane czynnikami środowiska;
  - choroby chromosomowe – związane ze zmianą liczby lub struktury chromosomów,

• Choroby jednogenowe mogą dziedziczyć się jako:
  - autosomalne dominujące,
  - autosomalne recesywne,
  - sprzężone z chromosomem X (dominujące lub recesywne).

• Mukowiscydoza – choroba autosomalna recesywna. Spowodowana mutacją genu CFTR, prowadzi do zaburzeń transportu jonów chlorkowych i powstawania gęstego, lepkiego śluzu w układzie oddechowym i pokarmowym. Występuje z jednakową częstością u dziewczynek i chłopców.

• Pląsawica Huntingtona - choroba autosomalna dominująca. Jest skutkiem mutacji w genie HTT. Prowadzi do postępującego uszkodzenia układu nerwowego, zaburzeń ruchowych i psychicznych. Do ujawnienia choroby wystarczy jedna zmutowana kopia genu. Chorują zarówno kobiety, jak i mężczyźni.

• Hemofilia – choroba recesywna sprzężona z chromosomem X. Powoduje niedobór czynników krzepnięcia co skutkuje zaburzeniami krzepnięcia krwi. Najczęściej chorują chłopcy, ponieważ mają tylko jeden chromosom X. Dziewczynki zwykle są nosicielkami i chorują rzadko (muszą mieć dwie zmutowane kopie genu).

• Daltonizm – choroba recesywna sprzężona z chromosomem X. Polega na zaburzeniu rozpoznawania barw. Podobnie jak hemofilia, częściej występuje u chłopców niż u dziewczynek.

Ćwiczenia utrwalające