bg‑yellow

Aberracje strukturalne chromosomów

W komórkach somatycznychkomórka somatycznasomatycznychgeneratywnychkomórka generatywnageneratywnych człowieka występuje stała liczba chromosomówchromosomychromosomów. Komórki ciała zawierają 46 chromosomów, z czego 44 to autosomyautosomyautosomy, a 2 to allosomyallosomallosomy – odpowiednio XX w przypadku kobiet i XY w przypadku mężczyzn. Komórki rozrodcze powstają w wyniku mejozy, zatem zawierają o połowę mniej chromosomów – 23 w komórce jajowej i 23 w plemniku. Wszelkie zmiany liczby chromosomów lub ich struktury nazywamy mutacjami chromosomowymi. AberracjeaberracjaAberracje chromosomowe powstają samoistnie lub na skutek działania czynników mutagennych, podczas procesów tworzenia komórek generatywnych, a także w komórkach somatycznych (tzw. mutacje somatyczne). Aberracje można analizować na podstawie kariotypówkariotypkariotypówidiogramówidiogramidiogramów.

RxGtCYVuDBhZt
Kariotyp człowieka.
Źródło: National Human Genome Research Institute, domena publiczna.
R5owJvWxNlZv71
Idiogram genomu człowieka.
Źródło: Ryan L. Collins, GitHub, licencja: CC BY 4.0.

Szacuje się, że około 7,5% ludzkich zarodków obciążonych jest mutacjami chromosomowymi, które stanowią przyczynę około 60% samoistnych poronień na wczesnych etapach ciąży i około 10% zgonów okołoporodowych. Ocenia się, że w przybliżeniu 0,6% noworodków rodzi się z mutacjami chromosomowymi, które w większości przypadków skutkują znacznymi zaburzeniami wzrostu i rozwoju psychofizycznego dziecka. Znacznie rzadziej – w przypadku tzw. mutacji zrównoważonych, w których ilość informacji genetycznej nie ulega zmianie – zaistniałe zmiany genotypu nie niosą ze sobą poważnych zmian w fenotypie. W takich sytuacjach nosiciel aberracji chromosomowej jest zdrowy, jednak obserwowane są niepowodzenia rozrodu. Mogą one mieć postać niemożności zajścia w ciążę, samoistnych poronień lub porodów dzieci obciążonych wadami genetycznymi.

Wyróżniamy następujące rodzaje aberracji strukturalnych chromosomów:

  1. delecję – utratę fragmentu chromosomu między dwoma punktami pęknięcia;

  2. duplikację – zmianę struktury chromosomu przez podwojenie jego fragmentu, do czego może dojść podczas crossing‑over. Duplikacja zachodzi częściej niż delecja i zazwyczaj powoduje łagodniejsze skutki;

  3. inwersję – zmianę struktury chromosomu powstałą przez jego pęknięcie w dwóch miejscach i odwrócenie fragmentu pomiędzy pęknięciami o 180°, co skutkuje zmianą kolejności genów;

  4. translokację – zmianę strukturalną polegająca na przemieszczeniu fragmentu z jednego chromosomu na inny chromosom niehomologiczny. Do tej aberracji może dojść w wyniku pęknięcia dwóch chromosomów i ich nieprawidłowej naprawy lub przypadkowej rekombinacji pomiędzy dwoma chromosomami niehomologicznymi podczas mejozy.

Aberracje strukturalne są następstwem pęknięć chromosomów. Pęknięcie to oznacza przerwanie obu nici DNA. Przerwane nici mogą zostać na powrót połączone dzięki mechanizmom naprawczym komórki, które jednak w przypadku podwójnych pęknięć często zawodzą. Czynnikami sprzyjającymi powstawaniu pęknięć są m.in. promieniowanie jonizujące oraz mutageny chemiczne.

Większość anomalii chromosomowych strukturalnych występuje de novo w komórkach generatywnych i dlatego nie można uznać ich za zmiany dziedziczne. Niewielki procent tych mutacji jest jednak dziedziczny: wówczas rodzice potomstwa obciążonego wadami nie mają zmienionych cech fenotypu. Aberracje strukturalne chromosomów mogą wystąpić także po zapłodnieniu w okresie życia zarodkowego lub po urodzeniu w okresie życia osobniczego, co skutkuje pojawieniem się mozaikowościmozaikowośćmozaikowości. Zjawisko to dotyczy współwystępowania kilku linii komórkowych różniących się genetycznie we wszystkich komórkach ciała lub tylko w określonej tkance. Oznacza to, że w jednym organizmie istnieją linie komórkowe o prawidłowym kariotypie i linie komórkowe zawierające aberrację chromosomową. Przyczyną mozaikowatości jest między innymi nieprawidłowa segregacja chromatyd siostrzanych w czasie podziałów mitotycznych komórek.

bg‑yellow

Choroby człowieka związane ze zmianą struktury chromosomów

Zespół cri du chat

Zespół cri du chat, zwany również zespołem kociego krzyku, po raz pierwszy opisał w 1963 r. francuski genetyk Jérôme Lejeune. Przyczyna zespołu jest uwarunkowana genetycznie i wywołana delecją fragmentu krótkiego ramienia jednego z chromosomów 5. pary. Zespół cri du chat jest chorobą rzadką, której częstość występowania w populacji ludzkiej szacuje się od 1 na 37 000 do 1 na 50 000 żywych urodzeń. W 80% przypadków mutacja strukturalna chromosomu pojawia się spontanicznie. Natomiast w pozostałych przypadkach jedno z rodziców jest nosicielem aberracji chromosomowej. Wówczas ryzyko wystąpienia zespołu u potomstwa wynosi od 9 do 19%.

RkLfECSJgN1nN
Źródło: Englishsquare.pl Sp. z o.o., licencja: CC BY-SA 3.0.

Nazwa zespołu pochodzi od charakterystycznego płaczu noworodka, który przypomina miauczenie kota. Dźwięki są wysokie i monochromatyczne, co wynika z nieprawidłowości w budowie krtani. Często u starszych dzieci zachowuje się charakterystyczny ostry i przenikliwy ton głosu. Do innych objawów zespołu zalicza się okrągłą twarz z małą żuchwą i cofniętym podbródkiem, szeroko rozstawione oczy, niską masę urodzeniową, wiotkość mięśni, trudności ze ssaniem. Później obserwuje się małogłowie, opóźnienie wzrastania, upośledzenie umysłowe i zaburzenia rozwoju psychomotorycznego. Wcześnie podjęta rehabilitacja i wszechstronna terapia wspomagająca wpływają pozytywnie na rozwój dziecka.

Przewlekła białaczka szpikowa

Przewlekła białaczka szpikowa jest rodzajem nowotworu, w którym obserwuje się niekontrolowane podziały komórkowe komórki macierzystej szpiku kostnego. W 1960 r. Peter NowellDavid Hungerford z Filadelfii zaobserwowali charakterystyczną dla tej choroby zmianę cytogenetyczną w postaci skróconego chromosomu 22, nazwanego chromosomem Philadelphia. Przewlekła białaczka szpikowa jest wynikiem wzajemnej translokacji fragmentów długich ramion chromosomu 9 i chromosomu 22. W miejscach, które ulegają translokacji, obecne są dwa geny: ABL na chromosomie 9 oraz BCR na chromosomie 22, kodujące białka podlegające regulacjom komórkowym. Translokacja (9;22) prowadzi do wydłużenia chromosomu 9 i skrócenia chromosomu 22, na którym powstaje fuzyjny gen BCR‑ABL. Gen ten koduje białko fuzyjne – onkogenną kinazę tyrozynową, która prowadzi do niekontrolowanych podziałów komórkowych i rozwoju nowotworu.

R8XMvIy4b88kp
Źródło: Englishsquare.pl Sp. z o.o., licencja: CC BY-SA 3.0.

Faza przewlekła choroby trwa kilka lat i zazwyczaj przebiega bezobjawowo lub z łagodnymi symptomami, takimi jak zmęczenie, bladość skóry, bóle stawów. Znacznie podwyższony poziom białych krwinek stanowi podejrzenie rozwoju choroby. Wczesne rozpoznanie i podjęcie leczenia hamuje jej rozwój. Nieleczona przewlekła białaczka szpikowa przechodzi w fazę ostrą, która stanowi zagrożenie życia.

1
Dla zainteresowanych

Mikrodelecje to zaburzenia strukturalne chromosomów polegające na utracie ich bardzo niewielkiego fragmentu. Są niezauważalne w obrazie mikroskopowym chromosomów i wykrywalne jedynie przy użyciu bardziej skomplikowanych analiz. Nawet takie mało rozległe zmiany mogą mieć duży wpływ na zdrowie i funkcjonowanie organizmu obciążonego wadą.

Zespół Williamsa

Przyczyną tej jednostki chorobowej jest mikrodelecja w obrębie długiego ramienia chromosomu 7. Zespół objawia się niskorosłością, specyficznym wyrazem twarzy nazywanym twarzą elfa, zaburzeniami w obrębie budowy naczyń krwionośnych, nerek, układu moczowo‑płciowego oraz zaburzeniami hormonalnymi i neurologicznymi.

Zespół Pradera‑Williego

Zespół ten jest powodowany utratą fragmentu długiego ramienia chromosomu 15, najczęściej pochodzącego od ojca. Do objawów tego zespołu należą obniżone napięcie mięśniowe, niskorosłość, duża skłonność do przybierania na wadze, a często również niepełnosprawność umysłowa.

Zespół Angelmana

Zespół ten wywołuje mikrodelecja 15q11‑13, a objawia się opóźnieniem rozwoju i zaburzeniami neurologicznymi w postaci drgawek, problemów z mową, równowagą oraz chodzeniem, a często również ciężką niepełnosprawnością umysłową.

Słownik

aberracja
aberracja

zmiana, odchylenie od normy; w genetyce aberracja dotyczy zmiany struktury chromosomów (aberracja chromosomowa strukturalna) lub liczby chromosomów (aberracja chromosomowa liczbowa); wczesne wykrycie aberracji jest możliwe dzięki analizie kariotypu

allosom
allosom

(gr. allos – inny, sṓma – ciało) inaczej chromosom płci, heterochromosom; chromosom zawierający geny determinujące płeć osobnika

autosomy
autosomy

(gr. autós – sam, sṓma – ciało) chromosomy odpowiadające za dziedziczenie cech niesprzężonych z płcią; u organizmów diploidalnych autosomy układają się w pary chromosomów o takim samym kształcie i wielkości, niosące te same geny; człowiek ma 22 pary autosomów

chromosomy
chromosomy

(gr. chrṓma – barwa, sṓma – ciało) najbardziej skondensowana forma organizacji materiału genetycznego – pałeczkowate struktury najlepiej widoczne w metafazie podziału komórkowego; składają się z dwóch chromatyd połączonych centromerem

idiogram
idiogram

graficzne przedstawienie morfologii chromosomów uwzględniające długość ich ramion, stosunki długości, położenie centromerów, organizatorów jąderka oraz, w przypadku barwień różnicowych, rozmieszczenie prążków widocznych w chromosomach

kariotyp
kariotyp

kompletny zestaw chromosomów komórki somatycznej organizmu; analiza kariotypu dostarcza informacji o kształcie, wielkości i liczbie chromosomów

komórka generatywna
komórka generatywna

komórka służąca do rozmnażania płciowego: gameta męska – plemnik oraz gameta żeńska – komórka jajowa; u człowieka komórki generatywne to komórki haploidalne zawierające po 23 chromosomy

komórka somatyczna
komórka somatyczna

komórka budująca ciało; u człowieka jest to komórka diploidalna zawierająca 46 chromosomów

mozaikowość
mozaikowość

zjawisko występowania w jednym organizmie kilku linii komórkowych różniących się genetycznie; różnice dotyczą genów, struktury lub liczby chromosomów i mogą prowadzić do zaburzeń rozwoju